苏州大学李瑞宾团队EST | 综述：环境污染物引发的铁死亡
第一作者：杨荔荔
通讯作者：李瑞宾 教授
通讯单位：苏州大学
研究进展
有机物、重金属、细颗粒物、辐射等环境污染物不仅会对生态系统造成负面影响，还严重威胁人类健康。探究环境污染物的毒理学机制对于其暴露风险的评估与管控措施的制定至关重要。随着现代生物学的发展，环境污染物已被广泛报道引发多种毒性效应，包括细胞炎症、坏死、凋亡、焦亡、自噬等。近年来，已有研究表明多种环境污染物可引发一种新的细胞程序性死亡机制，铁死亡。系统讨论不同环境污染物发铁死亡毒理学机制的差异、在不同动物模型的有害结局，对于传统环境毒理学知识体系的拓展具有重要的参考价值。
图1 环境污染物与铁死亡信号分子的关联示意图
该论文系统分析了不同环境污染物引发铁死亡的关键细胞事件与信号分子（图1），包括活性氧产生、铁离子累积、GPX4失活、GSH耗竭、过氧化脂质累积等。该论文首次将铁死亡的信号网络归纳总结为两条制动轴和两条驱动轴。如图2所示，第一条铁死亡制动轴（Cystine/system xc-/GSH/GPX4）主要包括半胱氨酸的摄取，GSH的合成以及GPX4催化降解过氧化脂质。另一条与之平行的制动轴（Vitamin B5/acetyl-CoA/HMG-CoA/CoQ10/FSP1）主要包括维他命B5的摄取，乙酰辅酶A、辅酶Q10的合成，以及铁死亡抑制蛋白FSP-1调控合成还原型辅酶Q10，特异性清除亲脂自由基。第一条驱动轴是Transferrin/STEAP3/DMT1/ferritin/NCOA4，主要控制细胞铁的摄取、铁池的容量，从而驱动二价铁依赖的芬顿反应，促使过氧化脂质累积。第二条驱动轴是PUFA/LOX/LPO，主要包括脂氧合酶LOX催化多不饱和脂肪酸的过氧化反应，生成过氧化脂质。
图2 污染物引发铁死亡的调控轴
其次，该论文全面阐述了污染物引发的铁死亡在小鼠、鱼类、鸟类以及蠕虫等典型模式动物中所引发有害结局的差异。总体而言，环境污染物引发的铁死亡与心脏功能障碍、肺组织纤维化、肝脏毒性、神经退行性疾病等密切相关。不同模式动物之间存在的差异可能主要与暴露途径密切相关。接下来，文章系统介绍了持久性有机物、颗粒物、杀虫剂、除草剂、重金属、辐射等环境污染物引发铁死亡的研究现状。通过对这些研究的系统比较，发现铁死亡可能是一种广谱的环境污染物致毒机制，很可能与其他毒理学机制平行共存。
最后，为了使环境毒理学研究更好地服务于生态环境与人类健康的保护，文章归纳总结了环境污染物引发铁死亡毒理学机制研究中存在的挑战，并提出了未来亟待探索的研究方向：①阐明环境污染物引发铁死亡的关键分子起始事件；②将铁死亡的毒性标志物用于污染物毒性风险的高通量评估；③发现与环境污染相关的特异性信号分子与通路；④环境因素（饮食、生活方式、污染物共暴露等）与铁死亡的相关性分析，识别高风险人群，提前干预治疗；⑤将知识体系应用于环境污染防控措施的制定。
作者介绍
李瑞宾，博士，苏州大学放射医学与防护学院特聘教授，博士生导师。近五年，在J Am Chem Soc、Nat Commun、Angew Chem-Int Ed等期刊以通讯作者身份发表SCI论文30余篇，论文总被引用6000余次，H因子43，申请/授权中国发明专利8项。主持国家级项目4项，包括海外高层次人才青年项目、国家科技部重点研发、国家基金委面上项目。
本文转自生态环境科学公众号，如有侵权，请及时联系删除。
